Midden jaren negentig beleefde de Boekhorststraat, gelegen in de wijk het Oude Centrum in Den Haag, een explosieve groei van nieuwe kunstruimtes. Het gaf een nieuwe impuls aan de hedendaagse en experimentele kunstscene van de stad. 349 jaar na de bouw van het pand werd Galerie Liter, zoals 1646 destijds heette, opgericht door KABK-alumnus Phin in een voormalig winkelpand. De allereerste tentoonstelling opende op 9 april 1995.

Twee jaar later nam Ramon Ottenhof de ruimte over en doopte het om tot 1646, naar het bouwjaar van het pand, toen nog te zien op de façade. In de daaropvolgende jaren functioneerde de ruimte als platform voor experimentele kunst waar op iedere verdieping een ander, doorlopend programma werd gepresenteerd. Startende en nog studerende kunstenaars kregen de mogelijkheid om hun werk buiten de traditionele galeriewereld van Den Haag te tonen. Huib Haye van der Werf nam Ottenhofs plaats over en runde de ruimte samen met Per Röhrer. Zij werden opgevolgd door Robert Jan Verhagen. De openingen van 1646 waren een arena voor de uitwisseling van perspectieven en ideeën. Daarmee werd de verbindende rol van 1646 verder verankerd in de kunstscene van Den Haag.

In deze periode werd de directie van de ruimte ieder jaar of iedere twee jaar doorgegeven aan een nieuwe generatie alumni van de kunstacademie, waardoor een dynamische omgeving ontstond met een continu verschuivende visie en focus. De programmering varieerde van grote groepstentoonstellingen tot individuele projecten, waarbij de ruimte steeds werd getransformeerd van winkelpui tot ‘white cube’, tot woonkamer en terug. Gedurende deze verschillende fases bleef 1646 een belangrijke speler in het levendige artistiek netwerk dat het Haagse culturele landschap in de jaren erna vormde.

KABK-afgestudeerde Dette van Zeeland unde 1646 van 2000 tot 2002 met hulp van Mauro Paolozzi, Akim Helmling, Robert Jan Verhagen, Martijn van Boven en Daan Patijn. In 2001 zette 1646 een meer officiële stap en werd geregistreerd als stichting. De groep begon het netwerk van kunstenaars van 1646 uit te breiden zowel in Den Haag als daarbuiten en nam deel aan interinstitutionele evenementen en festivals. In deze periode begon 1646 incidentele subsidies te ontvangen van instituten als Stroom Den Haag, waardoor het mogelijk was ambitieuzere en internationaal georiënteerde projecten te verwezenlijken.

Tussen 2002 en 2004 stond de ruimte kort bekend als Zechs, aangestuurd door Denis Oudendijk geassisteerd door Andries Micke en keerde het terug naar de originele programmering van dynamische groepstentoonstellingen.

In 2004 nam een nieuwe groep afgestudeerden 1646 over, waaronder Johan Gustavsson, Clara Pallí Monguilod, Bas de Boer, Floris Kruidenberg, en Domenico Feragnoli. Zij begonnen de opzet van een programma te ontwikkelen met een sterke focus op solotentoonstellingen en het bijbehorende artistieke proces.

Een volgende stap werd in 2008 gezet met de grootse renovatie van het gebouw door architecten Iris de Kievith en Andries Micke, ondersteund door Gemeente Den Haag en het regionale ontwikkelingsgeld van de Europese Commissie (ERDF). Met behulp van structurele subsidies kon de organisatie onder het leiderschap van Gustavsson, Pallí Monguilod, Kruidenberg en Feragnoli verder groeien. Dit maakte ontwikkelingen voor de ruimte en haar functie mogelijk, inclusief een uitbreiding van de (internationaal georiënteerde) programmering en de oprichting van het bekende residentieprogramma van 1646. Vanuit de organisatie wordt er een groot belang gehecht aan het creëren van betere werkomstandigheden voor kunstenaars en werknemers in de culturele sector.

Sinds 2019 zijn Johan Gustavsson en Clara Pallí Monguilod co-directeuren en curatoren van de ruimte en blijven zij de aanpak van het tonen van innovatieve artistieke praktijken middels solotentoonstellingen, presentaties, events, publicaties en internationale samenwerkingen voortzetten en verfijnen. Het vervult de verbindende rol, zowel lokaal als internationaal, die 1646 sinds haar oprichting heeft gekenmerkt, waarbij deze een voedingsbodem biedt voor de ontwikkeling van het werk van zowel opkomende als gevestigde kunstenaars met ruimte voor experiment in werk en presentatie. In september 2023 werd 1646 uitgebreid met het naastliggende pand aan de Boekhorstraat, nummer 127.